Impozantní zjev papeže sv. Lva I. Velikého výrazně ovlivnil pontifikáty jeho nástupců, kteří se snažili následovat jej jako svůj vzor. Mezi nimi vyniká zejména sv. Gelasius I. (492–496), učený teolog, kterého církevní historikové označují za „velkého stavitele ideje papežského primátu“. Od něho pochází teorie, rozpracovaná potom ve středověku, že svět řídí dvě mocnosti: papež v záležitostech duchovních a panovník v záležitostech světských.
Po zániku Západořímské říše r. 476, kdy ostrogótský král Odoakar sesadil posledního císaře Romula Augusta, si císařové Východořímské říše, nazývané též Byzantskou (podle osady Bysantion na místě, kde nechal císař Konstantin vybudovat Cařihrad), osobovali stále větší právo zasahovat do vnitřních záležitostí Církve. Jejich politika směřovala k tomu, aby papežové jim byli podrobeni. To se nejmarkantněji projevilo za vlády ctižádostivého Justiniána I., jenž se považoval nejen za hlavu státu, nýbrž i Církve. Tuto politiku nazývají historikové cesaropapismem, kdy císař si v praxi počíná jako papež.
Některé iniciativy tohoto panovníka byly Církvi ku prospěchu. Roku 553 svolal do Cařihradu koncil (tzv. II. cařihradský), potvrzený papežem Vigiliem I., jenž odsoudil gnostický spis Teodora z Mopsu estie nazvaný „Tři kapitoly“, odvolávající se na Origena ze 3. století. Pohrdá veškerou hmotou i lidským tělem a opakuje Eutychovu herezi odsouzenou na chalcedonském koncilu r. 451, že Ježíš Kristus neměl dvě přirozenosti, tj. božskou a lidskou, tedy tělesnou, nýbrž pouze jednu – božskou.
Justinián však bohužel tento správný boj za pravověrnost spojil s demonstrací síly vůči papeži. Vydal nejprve r. 548 císařský dekret proti Třem kapitolám a obrátil se na papeže Vigilia s arogantně formulovanou žádostí, aby se k odsouzení tohoto spisu připojil. Papež váhal, neboť si potřeboval nejprve získat jasno důkladným prověřením celé záležitosti a prostudováním inkriminovaného díla. Svou roli tu hrály i ohledy na církev v severní Africe, která se obávala rostoucího vlivu Byzance a instinktivně se stavěla odmítavě ke všemu, co pocházelo z Cařihradu. Justinián však nemínil čekat, vtrhl vojensky do Říma, papeže zajal a odvlekl do Cařihradu, kde jej držel v zajetí a přinutil neprodleně podepsat prohlášení odsuzující Tři kapitoly.
Poté uzavřeli papež a císař dohodu, že bude svolán koncil a do té doby se obě autority tehdejšího křesťanského světa zdrží jakýchkoliv aktivit ve věci Třech kapitol. Císař Justinián však ujednání vzápětí porušil tím, že vydal nový edikt proti Třem kapitolám. Vigilius, pobývající v Cařihradě, neboť císař jej nechtěl pustit zpět do Říma, protestoval, protože Justinián s ním tuto záležitost nekonzultoval a vystupoval fakticky jménem Církve, jako by on byl její hlavou a nikoli papež. Ostrá forma protestu vyvolala proti Vigiliovi bouři nevole, takže musel vyhledat azyl v chrámu. II. cařihradský koncil proběhl bez jeho účasti a rovněž i bez účasti papežského legáta. Přesto se však Vigilius k odsouzení Třech kapitol připojil, neboť po stránce dogmatické se nedalo nic namítat, proto II. cařihradský koncil, i když nese pochybnou pečeť cesaropapismu, je a zůstává právoplatným církevním sněmem. Justinián ale později, aby nebyl chápán jako heretik popírající papežský primát, potvrdil ve svém Kodexu primát římského biskupa nad všemi ostatními patriarchy a biskupy a označil ho za „hlavu všech Božích kněží“.
Velkou osobností na stejné úrovni se sv. Lvem I. Velikým je sv. Řehoř I. Veliký (590–604). I on byl zařazen mezi církevní učitele. Pocházel ze vznešeného římského rodu, v mladém věku se stal prefektem města, vzdal se ale úřadu ve prospěch duchovní dráhy. Vstoupil do benediktinského kláštera a sepsal první životopis zakladatele této řehole sv. Benedikta, patrona Evropy. Papež Pelagius II. jej povolal k práci v kurii. Po jeho smrti byl od kléru a lidu proti své vůli zvolen papežem.
Řím a spolu s ním i značná část Itálie byly tenkrát sužovány morovou epidemií, hladem a nájezdy divokých Langobardů. Řehoř vyzval k modlitbám a kajícím procesím – a mor přestal. Rozsáhlými sociálně charitativními akcemi se mu podařilo odstranit i hlad. Když Langobardi pod velením krále Agilulfa ohrožovali Řím a hrozilo jeho vyplenění a vyloupení, Řehoř vstoupil r. 593 do jednání s Agilulfem a nabídl mu velké množství zlata, jestliže Řím ušetří. Agilulf souhlasil, jenže papež zlato neměl. Spoléhal však na Boží pomoc a štědrost bohatých dárců, které se snažil přesvědčit o prospěšnosti tohoto dobrého skutku. Nakonec požadovanou sumu sehnal a Řím byl zachráněn.
Sv. Řehoř vystupoval jako faktický vládce města, neboť světská správa nefungovala. Vydával rozkazy ke stavbě jeho opevnění pro případ útoku nepřátel, staral se i o ryze praktické záležitosti jako vodovod a horlivě pečoval o vzdělání obyvatelstva zakládáním škol. Vyznačoval se velkou tolerancí vůči nekatolíkům, když např. rozvášněný římský dav zaútočil na židovskou synagogu a přeměnil ji na katolický chrám, papež nařídil pod hrozbami přísných trestů synagogu Židům vrátit.
V církevní rovině věnoval Řehoř největší pozornost misiím. Za jeho pontifikátu byla zahájena evangelizace pohanských germánských kmenů a také ariánských Langobardů. Nejúspěšnější však byla misie u pohanských Anglosasů. Řehoř k nim poslal r. 596 římského benediktinského opata sv. Augustina se 40 mnichy. Tomu předcházela epizoda, kdy opat Augustin viděl v Římě několik válečných zajatců, když se zeptal, kdo jsou, a dostal odpověď, že „Angli“ (Angličané), prohlásil, že z nich musí být „angeli“ (andělové). Vykoupil je ze zajetí, vyučil ve víře a pokřtil, poté získal papeže Řehoře pro plán misie v Anglii.
Velkou pozornost věnoval sv. Řehoř liturgii a církevnímu zpěvu, což patřilo k jedněm z hlavních náplní činnosti benediktinů. Připisuje se mu tzv. gregoriánský chorál, který se stal na dlouhá staletí nezbytným doprovodem slavnostní liturgie v klášterech a v katedrálách.
Řehoř si dal jako papež titul „servus servorum Dei“ (sluha sluhů Božích), jehož používají papežové v oficiálních dokumentech dodnes. Sám sebe považoval za služebníka věřících, jimž má zvěstovat Boží lásku.
Přes maximální vytíženost při řízení Církve a ryze praktické správě města si našel papež Řehoř čas i pro teologickou práci. Je autorem cca 100 spisů, které na rozdíl od spisů sv. Lva Velikého nejsou převážně dogmatického, nýbrž morálně-asketického charakteru. Mistrně dokázal na základě výkladu starozákonní knihy Job předložit čtenářům katecheticky téměř celou katolickou morálku. U Řehoře se také setkáváme s výrazně kladným vztahem k ženě, což nebylo v té době samozřejmostí. Někteří autoři asketické literatury v ní viděli pouze zdroj případného pokušení a v tomto duchu se o ní vyjadřovali s jistým despektem. Ne tak sv. Řehoř. Žena je pro něho symbolem „nové Evy“, tj. Panny Marie, proto muž k ní má vzhlížet s úctou a vidět v ní obraz Matky Boží. Řehoř vysoko cení vzájemnou manželskou lásku a věrnost a nevybíravě napadá smilstvo a cizoložství jakéhokoliv druhu. Velmi také nabádá věřící k lásce a vděčnosti vůči matce, obětavou mateřskou lásku chápe jako připomínku Boží lásky k člověku a proto člověk, který projevuje vděčnost vůči Bohu, nemůže být zároveň nevděčný vůči vlastní matce.
Z pera sv. Řehoře pochází také „Liber regulae pastoralis“, tj. pastorační příručka určená hlavně duchovenstvu. Ještě za Řehořova života byla přeložena do řečtiny a v 9. století do angličtiny. Řehoř zde dává biskupům a kněžím praktické rady, jak si počínat v pastoraci věřících. Hlavní důraz klade na zájem duchovního jakožto dobrého otce o jejich potřeby v nouzi a připravenost pomoci – a na systematické náboženské vzdělávání. Za nejdůležitější zde považuje Písmo sv., proto ustanovuje, aby homilie důsledně vycházely z textu Božího slova příslušné neděle a aplikovaly ho na konkrétní praktický život věřících. Kromě Písma sv. měli být věřící podle sv. Řehoře hojně seznamováni s životopisy světců.
Řehoře pokládali pozdější autoři za faktického duchovního zakladatele „křesťanského středověku“. Jeho odkaz je na rozdíl od sv. Lva podstatně více pastorační než teologický, středověká pastorace se opírala především o jeho směrnice a rady. Sv. Řehoř se ve svém pontifikátu snažil věrně naplnit heslo zakladatele svého řádu sv. Benedikta „Ora et labora!“ (Modli se a pracuj!). I jako papež věrně dodržoval benediktinskou řeholi, žil asketicky a vše přebytečné věnoval chudým a potřebným. Lid ho hned po smrti začal uctívat jako světce.